פניצילין, פטריות וחיידקי-על: על ההיסטוריה הסודית של האנטיביוטיקה

פניצילין, פטריות וחיידקי-על: על ההיסטוריה הסודית של האנטיביוטיקה

פניצילין, פטריות וחיידקי-על: על ההיסטוריה הסודית של האנטיביוטיקה

כתב: רן לוי

אלכסנדר פלמינג גילה את הפניצילין ב-1928 במקרה לגמרי: התרופה ממש נכנסה למעבדתו דרך החלון. אך התגלית האקראית הזו מסתירה מאחוריה עשרות שנים של מחקרים, תגליות וטרגדיות…גלו את ההיסטוריה הסודית של האנטיביוטיקה.


פרק זה זמין גם כפודקאסט. האזינו לו כאן:

הורד את הקובץ (mp3)

הרשמה לפודקאסט: רשימת תפוצה במיילiTunes | אפליקציית 'עושים היסטוריה' לאנדרואיד | RSS Link | פייסבוק | טוויטר

סיפור גילויו של הפניצילין, האנטיביוטיקה הראשונה, הוא אחד מהסיפורים המפורסמים ביותר בתולדות הרפואה והמדע. קל להבין מדוע הוא כה מוכר: אחרי הכול, הוא נשמע קצת כמו סיפור מהאגדות. אלכסנדר פלמינג (Fleming), כימאי סקוטי, בחר לעבוד בבית החולים סנט-מארי שבלונדון, בעיקר בגלל שהייתה שם בריכה – והוא אהב מאד לשחות. בשנת 1928 יצא לחופשת הקיץ ושכח את חלון המעבדה שלו פתוח. נבג של פטריה חדר דרך החלון ונחת היישר על צלוחית ועליה תרבית חיידקים. פלמינג חזר מהחופשה, הבחין בצלוחית וגילה שכל החיידקים שהיו סביב הנבג – מתו. הוא חקר את הפטריה, בודד את החומר שהפרישה – פניצילין – ובכך גילה תרופה שפתחה עידן חדש בדברי ימי האנושות והצילה את חייהם של מיליוני בני אדם. פלמינג בר המזל זכה בפרס נובל והפך ל'סינדרלה המודרנית' – דמות שכל חוקר ומדען היו שמחים להיכנס לנעלייה, אפשר לומר.

אלכסנדר פלמינג במעבדתו - הפודקאסט עושים היסטוריה

אלכסנדר פלמינג במעבדתו

למען האמת, מעולם לא אהבתי את סינדרלה. גם כילד אף פעם לא אהבתי סיפורי אגדות. הם תמיד נראו לי שטחיים כל כך: הפייה מגיעה, מנופפת בשרביט הקסמים והדלעת הופכת לכרכרה. זה הכול. לא נשמע שסינדרלה ממש "התאמצה" כדי לזכות בנסיך, נכון? מה שאני רציתי לדעת, ואף אחד לא הצליח להסביר לי, זה כיצד למדה הפייה להפוך דלעות לכרכרות. זה הסיפור שעניין אותי.

שלא כמו סיפורי האגדות של ילדותינו, סיפורו של אלכסנדר פלמינג מסתיר מאחוריו סיפור מעניין הרבה יותר. נחיתתו האקראית של נבג הפטריה בצלוחית החיידקים היא רק חלק קטן מהעלילה: נפנוף השרביט מעל הדלעת, אם תרצו. את הסיפור שמאחורי התגלית הזו, לא רבים מכירים. סיפורה של האנטיביוטיקה שונה מאגדות הילדים בפרט חשוב נוסף: הוא אינו מסתיים ב'הם חיו בעושר ואושר עד עצם היום הזה', כי אם בדאגות ובחששות רבים. יכול מאד להיות ששרביט הקסמים יפסיק לעבוד, והפייה לא תוכל עוד להפוך דלעות לכרכרות.

מחלה מסתורית

הצעד הראשון בדרך אל האנטיביוטיקה היה, עד כמה שזה יישמע מוזר, לגלות את הצורך שבה. חיידקים וייצורים חד-תאיים זעירים אחרים נתגלו כבר במאה ה-17, אבל במשך קרוב למאתיים שנים לא הבינו המדענים את הקשר בינם לבין מחלות – ואם אין סיבה לחשוד בחיידקים בתור מחוללי מחלות, גם אין סיבה לחפש אחר תרכובת או תרופה שתחסל אותם.

ב-1865 תעשיית המשי הצרפתית הייתה בצרות צרורות. מחלה מסתורית חיסלה את תולעי המשי הצרפתיות בזו אחר זו, והתפשטה לאזורים נרחבים ברחבי המדינה. תולעים בריאות שהובאו מסין חלו גם הן בזמן קצר, ונראה היה שנסתם הגולל על המשי הצרפתי.

לואי פסטר (Pasteur) החל את הקריירה המקצועית שלו ככימאי, ואף זכה להצלחה רבה בתחום זה- אך נמשך משלב מוקדם יחסית אל הביולוגיה, ובפרט אל תהליכי תסיסה וריקבון. וויכוח גדול ניטש בקהילה המדעית סביב השאלה 'מדוע בשר נרקב': האם הריקבון נוצר מעצמו, באופן ספונטני, או שאולי מעורבים בכך גורמים חיצוניים? פסטר היה אחד מאלו שהאמינו שהריקבון נוצר כתוצאה מפעילות החיידקים, והוא אף תכנן כמה ניסויים שהוכיחו זאת באופן אלגנטי למדי. ואם חיידקים הם אלו שגורמים לריקבון, שאל פסטר את עצמו, האם ייתכן שהם אלו שגם מביאים למחלות?

לואי פסטר

המחלה שפגעה בתולעי המשי סיפקה לו הזדמנות מצויינת לבחון את השערתו בפועל. פסטר הכימאי לא ידע דבר וחצי דבר על תולעי משי, אבל ההיגיון שלו היה חד וברור: אם חיידקים הם אלו שמעבירים את המחלה המסתורית בין התולעים, אז הצעד הראשון והחשוב ביותר הוא להפריד בין התולעים החולות והבריאות כדי למנוע את ההתפשטות המחלה. פסטר גידל תולעים בריאות במעבדה, ובתוך שנה אחת בלבד הצליח להרבות תולעים במספר שדי היה בו כדי להציל את תעשיית המשי הצרפתית כולה ולמשוך אותה מהתהום שעל שפתו ניצבה.

זו הייתה הוכחה חותכת לגבי הקשר שבין מיקרואורגניזמים ומחלות, והיא פתחה בפני פסטר אפיקי מחקר חדשים ומהפכניים. בשנים שלאחר מכן הצליח פסטר ליצור חיסונים לכלבת ולאנתרקס, לפתח תהליך פיסטור לשמירה על איכות החלב ואפילו לשפר את תהליכי תסיסת היין.

עבודתו של פסטר גרמה למדענים להבין את חשיבות החיידקים כמחוללי מחלות, ובשנים שלאחר מכן זוהו החיידקים הספציפיים שהיו אחראיים לעגבת, שחפת, דלקת ריאות ומחלות נוספות שהטרידו ופגעו במין האנושי במשך אלפי שנים. כעת, משהבינו החוקרים מיהו האויב שניצב מולם, הפנו את מרצם לפיתוח כלי נשק נגדו.

וזו לא הייתה משימה קלה. אפשר להרוג חיידקים, ואפילו די בקלות: אם נרתיח מים במשך כמה דקות טובות, למשל, נשמיד את רוב רובם של החיידקים שבסיר. הבעיה שניצבה בפני המדענים הייתה מורכבת בהרבה – היה עליהם למצוא דרך לפגוע בחיידקים מחוללי המחלות מבלי להזיק לאדם שבגופו הם נמצאים, ואם אפשר גם מבלי להזיק לחיידקים שחיים איתנו בשלום ואינם מזיקים לנו, כמו חיידקי המעיים למשל. לא בכדי החלו החוקרים לכנות את התרופה שחיפשו בשם 'קליע קסם', Magic Bullet: זו הייתה המקבילה הרפואית לשרביט הקסמים.

מלחמה הבלתי פוסקת

באופן מדהים, שרביט הקסמים הזה היה בידינו במשך מאות שנים – ללא ידיעתנו. פטריית הפניצילינום (Penicillium) תוארה לראשונה בספרות המדעית עוד ב-1809, ושימשה לטיפול בפצעים עוד קודם לכן. פטריית הפניציליום נראית כמו עובש כחול-אפור, והיוונים הקדמונים נהגו לכסות פצעים פתוחים בלחם עבש כדי למנוע את הזדהמותו. לרוע המזל, קיימות לא מעט פטריות שנראות כמו עובש כחול-אפור, ולקדמונים לא הייתה כל דרך להבדיל ביניהן ולזהות את אלה בעלות התכונות החיוביות.

פטריית הפניציליום - הפודקאסט עושים היסטוריה

פטריית הפניציליום

לפחות חמישה רופאים שונים הבחינו ביכולת הפניציליום לפגוע בחיידקים, עשרות שנים לפני אלכסנדר פלמינג. החוקר האנגלי וויליאם רוברטס (Roberts) תיאר עוד ב-1874 ניסויים שערך בפטריה:

"הבחנתי שוב ושוב שבנוזל שבו פניציליום גדל בכמות גדולה, קשה מאוד לגדל חיידקים. נדמה שהפטריה מונעת את התפתחות הבקטריות. מצד שני, הפניציליום אינו מצליח לגדול בכמות גדולה, אם בכלל, בנוזל עתיר בחיידקים. נדמה לי שיש אנטגוניזם בין זנים מסוימים של חיידקים לבעלי חיים אחרים."

האנטגוניזם שתיאר רוברטס הוא המלחמה הבלתי פוסקת בין הפטריה והחיידקים שחיים עמה באותה הסביבה על מזון ומרחב מחייה – אותה המלחמה שמעורבים בה כל בעלי החיים בטבע. אצל בעלי החיים המורכבים יצרה האבולוציה והברירה הטבעית כלי נשק כמו טלפיים גדולות יותר, ארס קטלני או מוח מפותח. את המיקרו-אורגניזמים צייד הטבע בכלי נשק קטנים הרבה יותר, אבל מתוחכמים והרסניים לא פחות.

כיצד מחסל הפניצילין את החיידק

דופן תא החיידק, 'ממברנה' בלעז', עשויה משרשרות ארוכות של מולקולות המכונות 'פולימרים'. הפולימרים הם מעין מוטות ארוכים המהווים את שלד דופן התא. הם מחוברים ביניהם בשרשרות קצרות יותר המכונות 'אוליגופפטיד' (oligopeptide) אשר מצמידות את הפולימרים אלו לאלו ויוצרות מבנה יציב וחזק מאוד. מי שיוצר את שרשראות החיבור הקצרות הוא אנזים בשם 'טרנספפטידאז".

חיידקים גדלים בקצב מהיר ומתחלקים בכל עשרים דקות, ולכן עליהם לשנות ללא הרף את גודלם ואת מבנה הדופן שלהם. לשם כך קיים אנזים נוסף שתפקידו לפרק את שרשרות החיבור כדי שיתווספו פולימרים חדשים והדופן תתרחב. שני האנזימים האלה עושים את פעולתם בו זמנית, במקביל זה לזה. ניתן לדמות זאת לשני עובדי רס"ר באותו הבסיס. בצבא, אתם יודעים, חוקי האסטתיקה פשוטים מאוד – רטוב זה נקי, מערום זה מסודר, בורקס זה חגיגי וצבוע זה חדש. במקרה זה שני החיילים מחדשים את גדר הבסיס: אחד מסיר צבע ישן ומתקלף, והשני צובע את הגדר מחדש בצבע טרי.

כשפטריית הפניציליום חשה שכמות המזון שבסביבתה פוחתת, היא מנסה לסלק את החיידקים שמתחרים עמה על אותו המזון. היא עושה זאת על ידי שחרור מבוקר של מולקולה טבעתית זעירה בשם 'בטא-לקטם' (Beta-lactam). טבעת הבטא-לקטם נצמדת אל אנזים טראנספפטידאז', מנטרלת אותו ומונעת ממנו לבנות את השרשראות הקצרות. האנזים השני, לעומת זאת, זה שמפרק את הדופן, ממשיך לפעול כרגיל. אם נמשיך את האנלוגיה הקודמת, החייל שצובע את הגדר עסוק במגורי הבנות – ובינתיים החייל השני ממשיך להסיר את הצבע. כעבור זמן מה נקבל גדר שחלקים גדולים ממנה נטולי צבע ופגיעים לחלודה. באותו האופן, הפרת האיזון בין האנזימים גורמת להחלשה משמעותית של דופן התא, מים מתחילים לחדור פנימה והחיידק מתחיל להתנפח – עד שבסופו של דבר הלחץ הפנימי על הדופן קורע אותה לגמרי והחיידק מת.

מולקולת הבטא-לקטם היא, אם כן, "אנטיביוטיקה". חומר שמיוצר על ידי ייצור חי אחד כדי לחסל ייצור חי אחר. המילה 'אנטיביוטיקה' היא חיבור של המילים היווניות 'אנטי' (נגד) ו'ביוס' (חיים). אבל לאותם חוקרים ראשונים שהבחינו בתופעה לא היה קל לשחזר אותה בעקביות. במלחמה כמו במלחמה, הפטריות לא תמיד נמצאות בצד המנצח: לעתים מצליחים החיידקים להתרבות בקצב מהיר מכפי שהפטריה מסוגלת להפיק את האנטיביוטיקה, ולעתים התרבית מכילה חיידקים מסוגים שאינם רגישים לפעולת מולקולת הבטא-לקטם. תוצאות הניסויים שנערכו על הפניציליום לעולם לא היו חד-משמעיות במידה מספקת כדי להצדיק מחקר נוסף.

החיפוש אחר קליע הקסם

על כן פנו המדענים לאפיקי מחקר שונים, ובמידה מסוימת של הצלחה. אחת התרופות הראשונות שפותחו במטרה להילחם בחיידקים בתוך הגוף הייתה 'סלברסן' (Salvarsan), שנתגלתה על ידי הכימאי הגרמני פול ארליך (Ehrlich) ב-1909. ארליך ערך ניסויים בפיגמנטים שאפשרו לצבוע חיידקים מזנים מסוימים, כדי שניתן יהיה לזהות אותם מתחת לעדשת המיקרוסקופ. הוא שיער שאם ניתן ליצור פיגמנט שצובע חיידק סצפיפי בלבד, ניתן יהיה גם לפתח רעל שפוגע אך ורק באותו החיידק. הוא וצוותו חקרו מאות תרכובות באופן שיטתי, עד שמצאו תרכובת שהייתה מסוגלת לפגוע ולהמית את החיידק הגורם לעגבת. הסלברסן הייתה הצלחה אדירה ובזמן קצר הפכה לתרופה הנמכרת ביותר בעולם אך עדיין לא הייתה 'קליע הקסם' שאותו חיפשו המדענים. היא פעלה נגד חיידק אחד בלבד, חיידק העגבת, והיה קשה לתת אותה לחולים: התרופה התפרקה במהירות במגע עם האוויר, וכדי להשתמש בה היה צריך לערבב אותה במים מזוקקים וסטריליים מאוד.

פול ארליך - הפודקאסט עושים היסטוריה

פול ארליך

פריצת הדרך הבאה התרחשה ב-1932. גרהרד דומק (Domagk), בקטריולוג מגרמניה שעבד בשירות חברת התרופות 'באייר' (Bayer), עבד גם הוא על תרופות מבוססות פיגמנטים. מחקריו של דומק ארכו שנים ארוכות ועלו לבאייר הון תועפות, אך בסופם הצליח דומק לגלות תרכובת מבוססת גופרית, 'סולפה-אמיד' בלעז, שהייתה יעילה כנגד טווח רחב של חיידקים מסוג סטרפטוקוקים.

גרהרד דומק - הפודקאסט עושים היסטוריה

גרהרד דומק

דומק ניסה את התרופה החדשה על עכברים והתוצאות היו חיוביות מאוד, אך הניסויים הקליניים על בני אדם התעכבו עדיין. באותו הזמן חלתה הילדגרד, בתו הבכורה של דומק: דלקת קשה תקפה את הילדה בת ה-6, והרופאים כבר שקלו לכרות את אחת מידיה כדי למנוע את התפשטות המחלה. דומק החליט לקחת את הסיכון ומבלי לדווח לאיש נתן לביתו את התרופה החדשה. הדלקת נרפאה והילדה הקטנה ניצלה. דומאק ידע שיש בידיו תרופה טובה, אך לא היה יכול לספר לאיש על הניסוי הפרטי והבלתי חוקי שערך. רק ב-1935 הסתיימו הניסויים הרשמיים והתרופה יצאה לשוק תחת השם המסחרי 'פרונטוסיל' (Prontosil).

פרונטוסיל זכתה להצלחה גדולה בשוק, אך גרהרד דומק לא הצליח ליהנות מפירות הצלחתו. הוא זכה בפרס נובל על התגלית, אך עליית הנאצים לשלטון בגרמניה הכריחו אותו לוותר על הפרס. רק ב-1947 הוענק לו הנובל מחדש, הפעם ללא הפרס הכספי הנכבד שמתלווה אליו.

גם חברת באייר לא נהנתה מהצלחת התרופה. אחת התכונות הבלתי מוסברות של הפרוטונטוסיל הייתה שהתרופה אינה פוגעת בחיידקים בצלוחית מעבדה: רק בתוך הגוף, כשבולעים אותה, היא הופכת להיות פעילה. רק לאחר שיצאה התרופה לשוק פענחו חוקרים צרפתים את התעלומה: מסתבר שחומצות הקיבה מפרקות את הפרונטוסיל לחלקים, ואחד מאותם חלקים הוא הסולפה-אמיד, הרכיב הפעיל שפוגע בחיידקים. לרוע מזלה של באייר, עצם קיומו של הסולפה-אמיד נתגלה עוד ב-1906, עשרות שנים לפני הפרונוסיל – כך שבאייר לא הייתה יכולה לרשום עליו פטנט, והפסידה חלק ניכר מעלויות הפיתוח הנכבדות.

הפרונטוסיל הייתה, למעשה, האנטיביוטיקה המסחרית הראשונה. היעילות המוכחת שלה והביקוש בציבור, בשילוב העובדה שבאייר לא הצליחה לרשום עליה פטנט, הביאה בשנות השלושים המאוחרות של המאה העשרים למה שמכונה כיום 'טירוף הסולפה' (The Sulfa Craze): מאות חברות קטנות בכל רחבי העולם החלו מייצרות גרסות משלהן לתרופה הפופולרית ומכרו אותן לציבור הרחב.

באותם הימים לא היה כמעט שום פיקוח ממשלתי על יצרניות התרופות. בארצות הברית, בפרט, המחוקקים ראו בתרופות מוצר מסחרי לכל דבר והעדיפו לתת לכוחות השוק לעשות את עבודתה של הרגולציה הממשלתית. אם תרופה לא טובה, טענו חברי קונגרס רבים, הציבור לא יקנה אותה והחברה תפשוט את הרגל. השינוי בגישה זו אירע בעקבות אירוע טרגי שהתרחש ב-1937.

אסון האליקסיר

על אף הצלחתה הרבה היו לפרוטנטוסיל מספר חסרונות שהפכו אותה ליעילה פחות מהפניצילין המפורסם שבה אחריה, כמו למשל שכיחות גבוהה באופן יחסי של תגובות אלרגיות אצל מטופלים. חיסרון נוסף היה הקושי להמיס את התרכובת במים: הסולפה-אמידים מתגבשים במים בקלות ויוצרים גבישים קטנים שעלולים להצטבר בכליות ולגרום לכאבים עזים.

אחת מהחברות הקטנות שייצרו גרסות משלהן לפרונטוסיל הייתה 'ס.אי מסנגיל' (S.E. Massengill Company). מסנג'יל נוסדה ב-1898 ומרכזה היה במדינת טנסי שבארצות הברית. ב-1937 החליט הכימאי הראשי של החברה, הרולד ווטקינס (Watkins), לנסות ולהמיס את הסולפה-אמיד העיקש בחומר חדש, שונה ממים. הוא בחר ב'דיאתיל גליקול', ושמח לגלות שהתרכובת הרפואית מתמוססת בו היטב. ווטקינס הוסיף לגליקול תמצית פטל כדי לשפר את טעמה של התרופה ו… זהו. הוא לא בדק את התרופה על בעלי חיים או בני אדם, אבל זה לא הפריע לחברה לייצר 240 גלונים ממנה ולהפיץ אותם לסוכני מכירות בכל רחבי ארצות הברית.

בקבוקי התרופה 'אליקסיר סולפנילאמיד' - הפודקאסט עושים היסטוריה

בקבוקי התרופה 'אליקסיר סולפנילאמיד'

מספר שבועות לאחר מכן, באוקטובר 1937, קיבל איגוד הרופאים האמריקני דיווח מרופא מקומי באוקלהומה שכמה מטופלים שלו מתו לאחר שנטלו תרופה חדשה. איגוד הרופאים לא היה גוף ממשלתי רשמי, אבל בהעדר אכיפה ממשלתית אנשיו לקחו על עצמם את הדאגה לשלום הציבור – והייתה להם סיבה טובה להיות מודאגים.
חקירה קצרה העלתה שכל החולים שנפטרו לקחו תרופה בשם 'אליקסיר סולפנילמיד', התרופה שייצרה חברת מסנג'יל. ברגע שראו החוקרים את רשימת המרכיבים של התרופה, הבינו מיד את שאירע: הרולד ווטקינס, הכימאי שרקח את האליקסיר, לא ידע שהדיאתיל גליקול שבו בחר להמיס את הסולפה הוא למעשה רעל רב עצמה. הוא מצטבר בכליות והורס אותן תוך כדי כאבים איומים לחולים, עינוי שנמשך ימים ארוכים עד המוות הבלתי נמנע.

אנשי האיגוד שהגיעו למשרדי החברה בטנסי גילו שמנהליה של מסנג'יל כבר החלו להבין שמשהו לא בסדר. הם שלחו טלגרמות לסוכני המכירות שלהם בבקשה להחזיר את התרופה אל החברה – אבל אולי לא הבינו את חומרת המצב, שכן הטלגרמה שנשלחה לא הכילה הסבר לבקשת ההחזרה, ולא העבירה את הדחיפות שבבקשה. מפקחי האיגוד הכריחו את מסנג'יל לשלוח את הטלגרמות שוב, הפעם עם הסבר מפורט לגבי הסכנה האיומה שבנטילת התרופה.

זה לא היה מספיק. דיווחים החלו לזרום אל איגוד הרופאים מכל רחבי המדינה: עשרות אנשים נפטרו בעקבות השימוש בתרופה. כך תיאר זאת ד"ר א. קלהון-

"אף אחד פרט לאלוהים הכל-יכול מסוגל להבין את מה שעובר עלי בימים האחרונים. אני מכיר את המוות היטב מאז זכיתי בתעודת הרופא שלי ובעשרים וחמש השנים שבהם אני במקצוע. אבל ההבנה ששישה בני אדם, כולם מטופלים שלי, אחד מהם החבר הטוב ביותר שלי, מתים בגלל שנטלו תרופה שאני רשמתי עבורם בתמימותי…ההבנה הזו מייסרת את נפשי בעינויים כה גדולים שאיני מאמין שאדם מסוגל לסבול ולהשאר בחיים. היו שעות בהן ייחלתי בעצמי למוות שיגאל אותי מייסורי."

מאות מפקחים, רופאים ונציגי שלטון מקומי פתחו במבצע חסר תקדים כדי לאתר ולהחזיר כל בקבוק אליקסיר שעזב את משרדי מסנג'יל. הם רדפו אחר כל רופא שרשם מרשם, כל איש מכירות ששיווק אותה וכל חולה שרכש אותה. זו הייתה עבודת נמלים שהצריכה כישורי בילוש: לא כל הרופאים שיתפו פעולה עם החקירה, והיו כאלה שהעדיפו לתת לחוליהם למות בייסורים מאשר לקחת את הסיכון שיאשימו אותם באחריות למותם. החוקרים היו צריכים להפעיל לחצים כבדים ואיומים מפורשים כדי להשיג שמות וכתובות של כל מטופל. איש מכירות אחד שסירב לשתף פעולה הושלך לכלא למספר ימים עד שנשבר ומסר פירוט מלא של לקוחותיו. אחד החוקרים יצא למסע של מספר ימים ביער כדי לאתר משפחה שרכשה את התרופה ויצאה לטיול בטבע.

מתוך 240 הגלונים של אליקסיר שייצרה מסנג'יל, הצליחו החוקרים לאתר ולהשיב כ-239 וחצי גלונים. הכמות החסרה הייתה אחראית למותם של לפחות מאה בני אדם, רבים מהם ילדים קטנים.

הרולד ווטקינס ומנהלים נוספים במסנג'יל הועמדו לדין, אבל התובעים התקשו למצוא סעיף בחוק שניתן להאשים אותם לגביו. חוקי הבטיחות בתרופות לא דרשו שיערכו בדיקות כלשהן על המוצר לפני שמשווקים אותו לציבור, כך שווטקינס ועמיתיו לא עברו על החוק. לבסוף הצליחה הפרקליטות להרשיע את מסנג'יל בעבירה טכנית: על פי חוק מותר לתת לתרופה את השם 'אליקסיר' רק אם מכילה כמות מספקת של אלכוהול. האליקסיר של מסנג'יל, לעומת זאת, לא הכיל אלכוהול כלל. הרשלנות שהביאה למותם של ילדים ומבוגרים רבים עלתה למסנג'יל בקנס כספי, ותו לא. הרולד ווטקינס הכימאי העדיף, עם זאת, שלא להתייצב מול מאות המשפחות הזועמות שחיכו לו מחוץ לתא המעצר – והתאבד ביריית אקדח.

הסערה הציבורית שפרצה בעקבות הטרגדיה הביאה את כולם להבין שחוסר הפיקוח על התרופות אינו קביל. הנה, למשל, מכתב שכתבה לנשיא רוזוולט אם שאיבדה את בתה באסון:

"זו הייתה הפעם הראשונה אי פעם שהזמנתי רופא לג'ואן, והוא נתן לה אליקסיר סולפאמיד. כל שנותר לנו כעת הוא לטפל בקבר הקטן שלה. אפילו הזכרונות ממנה מלאים בצער, שכן ראינו את גופה הקטן מתעוות אנה ואנה ושמענו את זעקות הכאב שלה, ונדמה היה לי שהם יטריפו את דעתי…אני מתחננת בפניך שתנקוט בצעדים כדי למנוע מכירה של תרופות שיקחו מאיתנו חיים קטנים וישאירו מאחוריהן כל כך הרבה כאב וחוסר תקווה שכפי שאני מרגישה הערב."

המחאות עשו את שלהן, ובתוך זמן קצר הוקמה הרשות לפיקוח על תרופות ומזון, ה-FDA. מאז הפך ה-FDA לגורם רב-עצמה בשוק הבריאות העולמי, אשר מציב רף אכות גבוה ליצרניות התרופות.

תרופות מבוססות סולפה זכו, אם כן, להצלחה רבה – אך החיפוש אחר 'קליע הקסם' לא נסתיים. הרופאים עדיין רצו לגלות תרופה שתיפגע בטווח רחב יותר של חיידקים – ולא רק סטרפטוקוקים – ובעלת כמה שפחות תופעות לוואי מסוכנות.

אלכסנדר פלימנג

אלכסנדר פלמינג היה האיש הנכון במקום הנכון. המדען הסקוטי זכה לפרסום כבר ב-1920 כשגילה שבדמעות שאנחנו מפרישים מהעיניים יש חומר המפרק את דפנות תאי החיידקים. זו הייתה תגלית חשובה שהראתה שגופנו יכול לייצר חומרים אנטיביוטיים בעצמו – אבל התגלית לא הייתה שימושית כיוון שהחומר המדובר הרג את כל החיידקים ללא אבחנה, ולא רק את החיידקים מחוללי המחלות.

פלמינג גם היה בר מזל בכך שב-1928, כשגילה את נבג הפניציליום שחדר למעבדתו, הוא עבד כמעט לגמרי בגפו. בריאיונות בשנים מאוחרות יותר הסביר שהעובדה שעבד באופן עצמאי אפשרה לו לבחור כיווני המחקר ללא התחשבות באילוצים חיצוניים. לו היה חלק מקבוצה, סביר להניח שהיה נאלץ לנטוש את המחקר על הפניציליום כדי לעמוד ביעדים ובמטרות שהוגדרו על ידי מנהלי המחלקה.

אך גילוי הפניצילין, חשוב ככל שיהיה, לא היה החלק המשמעותי ביותר בסיפורה של האנטיביוטיקה. פלמינג חקר את הפטריה, זיהה את החומר הפעיל שהיא מפיקה ונתן לו את השם 'פניצילין' – אבל לא היה מסוגל להפיק ממנו כמויות מספיקות כדי שיהיה שימושי. הכמויות הזעירות של פניצילין שהפיק הספיקו כדי להדגים שהוא מסוגל להרוג חיידקים מזנים רבים ומגוונים מאוד- אבל לא יותר מזה. במאמר שפרסם על הפניצילין הוא כתב שייתכן שיימצא שימוש לפניצילין גם אצל בני אדם, אבל סביר יותר להניח שהשימוש המעשי שלו יהיה בתחומי המעבדה, כדי לבודד חיידקים מסויימים בתרבית לפי רגישותם לאנטיביוטיקה. לאחר שנה של מחקר, נטש פלמינג את האנטיביוטיקה ועבר לעסוק בנושאים אחרים.

המקרה העצוב של אלברט אלכסנדר

השנים חלפו, ורק מעט חוקרים גילו התעניינות בפניצילין. שניים מהם היו האוורד פלורי (Florey) ובוריס צ'יין (Chain) שעבדו באוניברסיטת אוקספורד שבאנגליה. ב-1939 הם קראו את מאמרו של פלמינג, ראו את הפוטנציאל שבפניצילין והחלו לחקור אותו. עד מהרה נוכחו לראות במו עיניהם כיצד עכברי מעבדה שנדבקו בחיידק קטלני מתאוששים בתוך פחות מיום כשנותנים להם טיפול בפניצילין.

הווארד פלורי - הפודקאסט עושים היסטוריה

הווארד פלורי

בוריס צ'יין - הפודקאסט עושים היסטוריה

בוריס צ'יין

ההזדמנות לנסות את התרופה החדשה על בני אדם לא איחרה לבוא. שוטר בן 43 בשם אלברט אלכסנדר נדקר בפיו מקוץ בעת שגזם ורדים בגינה. הפצע הזדהם, ובתוך מספר ימים הפך לדלקת חריפה שהתפשטה בכל רחבי פניו עד שהרופאים נאלצו לעקור את אחת מעיניו. אף טיפול לא עזר: אלברט היה על ערש דווי. לנו, בעיניים מודרניות, קשה להבין כיצד הפכה דקירת קוץ קטנה לדלקת מסכנת חיים – אבל אלו היו החיים בעידן שלפני האנטיביוטיקה, והסיפור הזה הוא דוגמה מאלפת לשינוי העמוק בחיינו שחוללה ההמצאה הזו.

אשתו של האוורד פלורי שמעה על המקרה של אלברט דרך חברה, וסיפרה לבעלה. פלורי וצ'יין הגיעו לבית החולים מצויידים ב-160 מיליגרם של פנצילין, פחות או יותר כל מה שהצליחו לייצר במשך חודשים ארוכים באמצעות תרביות שגידלו בסירי אוכל, כדי חלב, אמבטיות ועוד בתי גידול מאולתרים שכאלה. אפילו כמות זעומה זו של אנטיביוטיקה, בקושי כדור אחד במונחים של ימינו, הצליחה להביא לשיפור דרמטי במצבו של אלברט אלכסנדר: חום גופו ירד, הנפיחות בפניו דעכה והפצע בפיו החל להחלים. כעבור חמישה ימים, עם זאת, אזל הפניצילין שהיה ברשות החוקרים ומצבו של אלברט שב והתדרדר. כעבור חודש ימים הלך לעולמו.

מקרהו העצוב של אלברט הביא את שני החוקרים להבין שלא ניתן יהיה להמשיך ולחקור את הפניצילין אם לא תמצא שיטה להפיק אותו בכמויות גדולות. אם אפילו כמות כה זעומה של פניצילין הצליחה להביא להתאוששות ראשונית דרמטית אצל אלברט, הפוטנציאל הרפואי של החומר החדש עשוי להיות מדהים! ביינתים, עד שיפתרו את בעיית תהליכי הייצור, החליטו צ'יין ופלורי להגביל את מתן התרופה לילדים בלבד, כיוון שגופם הקטן דורש כמות קטנה יותר של פניצילין.

הפניצילין מנצח את מלחמת העולם השניה

תוצאות מחקריהם של פלורי וצ'יין הגיעו לאוזניהם של בכירים בממשלות בריטניה וארצות הברית, והתזמון לא יכול היה להיות מוצלח יותר. מלחמת העולם השנייה כבר הייתה בעיצומה, וכל מי ששמע על הפניצילין הבין מייד שהתרופה החדשנית יכולה להיות המפתח לניצחון במלחמה כולה – שהרי רובם הגדול של ההרוגים במלחמת העולם הראשונה, למשל, נפטרו מזיהומים ומדלקות שהתפתחו כתוצאה מהפציעות שספגו, ולא מהפציעות עצמן.

ב-1941 טסו האוורד פלורי ועמית נוסף לארצות הברית להיפגש עם נציגי חברות תרופות אמריקניות. הממשל האמריקני היה מוכן להשקיע כל סכום כסף שיידרש כדי לזרז את ייצור הפניצילין, ומספר חברות החלו לעבוד עליו במקביל.
ההתחלה הייתה אטית ומתסכלת. פטריית הפניציליום הייתה קשה מאד לגידול, או כפי שהגדיר זאת אחד המדענים – 'הפטריה מפונקת כמו זמרת אופרה.' אין זה מספיק לספק לפטריה תנאי גידול נוחים, ולמעשה ההיפך הוא הנכון: הפניציליום תפריש פניצילין אך ורק כשהיא במצוקה, כשהיא נאבקת על חייה. האתגר שניצב בפני מהנדסי חברות התרופות היה ליצור את התנאים שבהם הפטריה נמצאת בעקה, Stress, אך לא תנאים קשים במידה מוגזמת שיהרסו את התרופה עצמה ויחסלו את הפטריה.

היה כל כך מעט פניצילין אז, עד שהחולה הראשון שטופל בפניצילין בארצות הברית, ב-1942, קיבל מחצית מהכמות שהחזיקה ארצות הברית כולה. התרופה נותרה יקרה מפז גם ב-1943, וכדי לנצל את התרופה עד למקסימום האפשרי הרופאים אספו את שתן המטופלים שלהם וסיננו מתוכו את הפניצילין לשם שימוש חוזר.

פריצת הדרך הראשונה הייתה כשהבינו חוקרים באוניברסיטת פאוריה שבאילנוי שהחלפת מצע הגידול של הפטריה מגלוקוז לסירופ המופק מתירס, מגביר את תפוקת הפניצילין פי עשרה. במקביל התניעו המדענים חיפוש כלל עולמי אחר זנים של פטריית הפניציליום שאולי מפיקים כמות גדולה יותר של פניצילין. להפתעתם, את גילו את הזן שחיפשו 'בחצר האחורית' שלהם: חוקר שביקר בשוק ירקות כלשהו באילנוי חזר ממנו עם מלון מכוסה בעובש, והעובש התברר כזן אכותי במיוחד של הפטריה. הייצור עבר למיכלים גדולים שעבורם פותחה מערכת קירור וערבוב חדשה לגמרי.

העבודה הקדחתנית והמאמץ המשולב של המדענים משני צדי האוקיינוס האטלנטי הניב פירות. בשנת 1944, רגע לפני הפלישה לנורמנדי, היו ברשות בעלות הברית כשתי מיליון מנות של פניצילין. שנה מאוחר יותר, ב-1945, כבר היו למעלה מ-640 מיליארד מנות: זינוק מדהים בתפוקה ואחד מסיפורי ההצלחה הגדולים בתולדות הייצור התעשייתי בכלל, כנראה. באותה השנה, 1945, החל גם הציבור כולו נחשף לתרופת הפלא החדשה – והשאר, כמו שאומרים, היסטוריה. אלכסנדר פלמינג, האוורד פלורי ובוריס צ'יין זכו בנובל במשותף.

עמידות נגד אנטיביוטיקה

בשנות הארבעים והחמישים של המאה העשרים בחנו החוקרים זנים רבים של פטריות ומיקרואורניזמים אחרים וגילו סוגים נוספים, או 'משפחות', של תרכובות אנטיביוטיות. כל משפחה אנטיביוטית מסווגת לפי המנגנון הספציפי שבו היא פוגעת בחיידקים, והשפעתה עליהם בפועל. אנטיביוטיקות ממשפחת ה'טטרציקלנים', למשל, נצמדות למבנים המכונים 'ריבוזומים', "בתי החרושת" שמייצרים חלבונים חדשים בתא. הטטרציקלנים מפריעים לריבוזומים וגורמים להם לייצר חלבונים שגויים ובלתי שמישים. בניגוד לפניצילין שגורם לקריעה ולהרס מוחלט של התא החיידקי, הטטרציקלנים אינם הורגים את החיידקים אלא רק גורמים להם להפסיק להתרבות ולהתפתח: בכך הם עוזרים למערכת החיסון שלנו להתגבר על המזיקים בעצמה.מנגנון פעולה אחר הוא זה של האנטיביוטיקות ממשפחת ה'קינולונים': הן חוסמות את פעולת האנזימים שמאפשרים לחיידק לשכפל את הדנ"א שלו, ובכך מונעים ממנו להתחלק. האנטיביוטיקות החדשות שנתגלו כיסו במשותף טווח רחב מאוד של חיידקים מסוגים שונים.

אך כבר ב-1945, כשהפניצילין רק נכנס לשימוש ציבורי, החלו המדענים להבין ש'קליע הקסם' שלהם מגיע עם תאריך תפוגה מובנה – והשעון כבר מתקתק. בריאיון לעיתון 'הניו יורק טיימס' ב-1945 הזהיר אלכסנדר פלמינג מפני האפשרות ששימוש לא מבוקר באנטיביוטיקה יאפשר לחיידקים לפתח עמידות מולה. למעשה, הוא ראה זאת בעצמו במהלך עבודתו על התרופה: היו חיידקים בתרבית שהיו מסוגלים להתגבר על הפניצילין על ידי כך שיצרו אנזים מיוחד בשם 'בטא-לקטמז" אשר היה מסוגל לחתוך את המולקולה הטבעתית ולשבור אותה לפני שהספיקה לעשות את פעולתה. חיידקים אחרים עיבו את דופן התא כדי למנוע מטבעת הבטא-לקטם לחדור אליו מלכתחילה. במחקר נוסף שנערך ב-1946 דיווחו החוקרים כי קרוב לחמישה עשר אחוזים מהחיידקים שנדגמו היו עמידים לפניצילין – ובסוף אותו העשור, שיעור החיידקים העמידים כבר היה קרוב ל-60 אחוזים.

העמידות לאנטיביוטיקה לא הופיעה ברגע שבני האדם החלה לעשות בה שימוש. האנטיביוטיקה, כזכור, היא במקורה כלי נשק שפיתחו הפטריות במסגרת מלחמתן הפרטית ורבת השנים כנגד חיידקים – והחיידקים, מצדם, פיתחו במקביל דרכי התגוננות כנגדה. כפי שניתן לצפות מייצורים הקיימים כבר מיליארדי שנים, לחיידקים יש ארסנל מרשים של אמצעי הגנה. פרט ליכולתם ליצור אנזימים התוקפים את האנטיביוטיקה ומנטרלים אותה, הם מסוגלים גם לשנות את מבנה החלבונים שאליהם אמורה האנטיביוטיקה להיקשר או אפילו לבטל לגמרי את הצורך באותם חלבונים. דרך הגנה נוספת של החיידקים היא יצירת משאבות מיוחדות בדופן התא שדואגות לסלק ממנו את מולקולות האנטיביוטיקה בקצב גבוה. עד לתחילת השימוש האנושי באנטיביוטיקה, למנגנוני הגנה אלה הייתה תרומה מועטה בלבד ליכולת החיידק לשרוד בטבע, שכן האיום מצד הפטריה הוא רק אחד מני איומים רבים שהחיידקים צריכים לגבור עליהן. על כן המוטציות הגנטיות שאיפשרו למנגנוני ההגנה להתקיים לא היו נפוצות מאוד בקרב החיידקים.

בשנות החמישים, השישים והשבעים של המאה העשרים נעשה שימוש מתירני מאוד באנטיביוטיקה. למעשה, עד אמצע שנות החמישים ניתן היה לקנות אנטיביוטיקה ללא מרשם רופא! המוניטין של תרופות אלה כפיתרון פלא לכל סוגי המחלות הביא לכך שאנשים נטלו אנטיביוטיקות גם כנגד מחלות שהאנטיביוטיקה אינה יעילה כלל כנגדן, למשל שפעת נגיפית. גם רופאים רבים חטאו בכך שרשמו טיפול אנטיביוטי למטופלים שלהם ללא כל צורך, רק כדי לתת להם 'תחושה טובה' שהרופא מעניק להם טיפול מסור. גם רבים מבעלי החיים שאנחנו אוכלים מקבלים מנות גדולות של אנטיביוטיקה כחלק מתהליך הגידול.

השימוש המוגזם באנטיביוטיקה, לצד השימוש הרגיל והמוצדק בתרופות הללו, הפעיל לחץ אבולוציוני חריף על החיידקים. אותם חיידקים שבמקרה הופיעה אצלם מוטציה גנטית שתרמה לעמידות כנגד אנטיביוטיקה זכו, לפתע פתאום, ביתרון אדיר על פני החיידקים הלא-עמידים. לאחר כל טיפול תרופתי, מי ששרדו היו תמיד החיידקים העמידים.

בשנות השבעים החל עולם הרפואה להבין את חומרת המצב: עשרות זנים חדשים של חיידקים עמידים הופיעו בקצב מסחרר משנה לשנה. כדי להתגבר על העמידות פותחו תרופות חדשות שהיו 'נגזרות' של תרופות קיימות, שינויים קלים במבנה המולקולרי של החומר הפעיל שעקפו את ההגנות החיידקיות. כשפיתחו החיידקים עמידות גם כנגד הנגזרות, ניסו החוקרים למצוא משפחות חדשות של תרופות אנטיביוטיות בעלות מנגנון פעולה שונה. עד מהרה הופיעו חיידקים עמידים כנגד מספר משפחות שונות בו זמנית.

קרב אבוד

לרוע המזל, כמעט לכל אחד בעולם הרפואה ברור כיום כי הקרב כנגד העמידות לאנטיביוטיקה הוא, קרוב לוודאי, קרב אבוד מראש. שני גורמים עיקריים חוברים כנגדנו.

הראשון הוא יכולתם המרשימה של החיידקים להשתנות ולהתאים את עצמם לתנאי הסביבה. הגנים המקנים עמידות כנגד אנטיביוטיקה מסוימת מתפשטים באוכלוסיית החיידקים באמצעות התרבות וחלוקה מהירה בכל עשרים דקות, ובמקרים רבים אפילו מסוגלים לעבור בין החיידקים באופן 'אופקי'- דהיינו, שני חיידקים שאינם קרובי משפחה, או אפילו מאותו המין, יכולים להחליף ביניהם מידע גנטי כמו שאנחנו מעבירים מתנות מאדם לאדם.

השני הוא העלות הכלכלית הגבוהה של פיתוח תרופה אנטיביוטית חדשה. כל האנטיביוטיקות הנפוצות והשכיחות בטבע נתגלו זה מכבר, וכיום חברת תרופות צריכה להשקיע שנים ארוכות במחקר ובמבחנים קליניים כדי לגלות סוג חדש של אנטיביוטיקה ולוודא את בטיחותה. למשל, תרופה בשם Zyvox שנתגלתה לראשונה ב-1979 יצאה לשוק רק בשנת 2001. גם הרווח שחברת התרופות צפויה לראות מהתרופה החדשה אינו גבוה במיוחד: הטיפול בתרופות כנגד מחלות לב או בכדורים פסיכיאטריים נמשך שנים ארוכות, ואולי אפילו כל החיים – טיפול אנטיביוטי, לעומת זאת, נמשך שבוע או שבועיים בלבד.

ההשקעה האדירה במחקר אל מול הרווחים הזעומים הצפויים ממנו וההנחה הסבירה שהחיידקים יפתחו עמידות כנגד התרופה בתוך זמן לא רב, הביאו לכך שבארבעים השנים האחרונות, מאז סוף שנות השישים, נתגלו רק קומץ אנטיביוטיקות חדשות. כפי שהגדיר זאת אחד הרופאים: 'אנחנו מגרדים את תחתית החבית כדי למצוא אנטיביוטיקות שעובדות.' במילים אחרות, מלאי קליעי הקסם במחסנית שלנו הולך ואוזל במהירות.

חיידקי על

למעשה, ייתכן והוא כבר אזל.
הרופאים משתמשים במונח 'חיידק על' (Super Bug) כדי לתאר חיידק בעל עמידות לכל סוגי האנטיביוטיקות הקיימות בשוק. כדי למנוע הופעת חיידק שכזה, הרופאים משתדלים שלא לעשות שימוש בכל סוגי האנטיביוטיקות אלא לשמור כמה מהן כמעין 'נשק יום הדין' – קלף ג'וקר שאפשר יהיה לשלוף כמוצא אחרון, כשהמטופל גוסס והחיידק אינו מגיב לאנטיביוטיקה אחרת. אחד מאותם קלפים בשרוול הוא 'קָרְבָּפֶּנֶם' (Carbapenem), סוג אנטיביוטיקה ממשפחת הבטא-לאקטם בעל יעילות נגד מגוון רחב במיוחד של חיידקים. סביר להניח שלא תקבלו מרופא המשפחה שלכם מרשם לקָרְבָּפֶּנֶם: התרופה הזו מוחדרת ישירות לווריד, בבית החולים בלבד, ובמצבים קיצוניים ביותר.

ב-2009 התאשפז בבית חולים בשוודיה מטופל שחזר זה מכבר מהודו. הרופאים שטיפלו בו גילו שהחיידק שתקף אותו אינו מגיב לאף סוג אחד של אנטיביוטיקה – וגם, כך גילו לחרדתם, לקָרְבָּפֶּנֶם. בדיקה מעמיקה גילתה שהחיידק המדובר מסוגל לייצר אנזים בשם NDM-1 (האותיות ND הן קיצור של New Delhi) המקנה לו עמידות גם כנגד הקָרְבָּפֶּנֶם – או במילים אחרות, מדובר ב'חיידק על' לכל דבר ועניין. החיידק החדש מצטרף לשורה של חיידקים מחוללי מחלות שמגלים עמידות גבוהה במיוחד כנגד כול או רוב סוגי האנטיביוטיקה הקיימים, כגון חיידקי שחפת, סטפטוקוקים מסוימים ועוד.

חשוב להבהיר שתי נקודות עקרוניות.
הראשונה היא ש'חיידק על' – למרות השם המפוצץ, אינו שונה בהרבה מחיידק 'רגיל': ההבדל היחיד בינם הוא העמידות כנגד אנטיביוטיקה. המשמעות היא שהידבקות ב'חיידק על' לא בהכרח תוביל למוות, או אפילו למחלה: מערכת החיסון שלנו מסוגלת להתמודד כנגד מרבית האיומים האלה.

הנקודה השנייה היא שהסכנה האמתית אינה נובעת מאותו קומץ 'חיידקי על' שמתחילים להתגלות ברחבי העולם, כי אם מהמידע הגנטי שהם אוצרים בתוכם. כפי שציינתי קודם, חיידקים מסוגלים להעביר ביניהם גנים – כך שיש סבירות גבוהה שאנזים כמו ה-NDM-1 עשוי להופיע במגוון גדול של חיידקים חדשים בעתיד.

אנחנו נמצאים, אם כן, על סיפו של אירוע נדיר בתולדות האנושות. יכול מאד להיות שהאנטיביוטיקה, אותה תגלית מדהימה שהביאה ברכה גדולה לאנושות, עומדת להפוך ללא רלוונטית. המחסנית תתרוקן, ואנחנו נחזור לאותו המצב שבו היינו ב-1928, רגע לפני שאלכסנדר פלמינג פתח את דלת המעבדה שלו כשחזר מהחופשה השנתית.
האם אתם מוכנים לעולם ללא אנטיביוטיקה? עולם שבו השתלת איברים הופכת שוב להיות בלתי אפשרית, שהרי אנחנו נותנים למושתלים תרופות המדכאות את מערכת החיסון כדי למנוע דחייה של השתל – ומחליפים אותה באנטיביוטיקה. עולם שבו תוספתן שמתפוצץ, או אפילו דקירה קטנה של קוץ ורד, פירושם גזר דין מוות…

ועד שזה יקרה, ונקווה שלא, יש לי המלצה אחת בלבד אליכם: שטפו ידיים. רוב האנשים אינם מודעים ליעילות האדירה שיש לפעולה הפשוטה הזו במניעת מחלות. על פי מחקרים רפואיים, שטיפת הידיים במים וסבון מפחיתה את הסיכון לחלות בעשרות אחוזים – במיוחד אם שוטפים את הידיים לפני שמכינים אוכל, אחרי ביקור בשירותים או אחרי החלפת חיתול לתינוק.
אין לדעת כיצד יסתיים סיפור האגדה של האנטיביוטיקה, אבל רגע לפני ששרביט הקסמים של הפייה מפסיק להפוך דלעות לכרכרות – אולי כנראה לסינדרלה לחזור אל הסבון והמטאטא…


קרא עוד בנושאים דומים:

אודות:

ספריו של רן:

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.